Có nhiều nguyên nhân của tăng men gan nhưng trong đó viêm gan là nguyên nhân chính. Nồng độ của men gan tăng thường tỷ lệ thuận với mức độ viêm nhiễm của gan. Nghiện rượu, sốt rét, ung thư gan, ngộ độc hoá chất cũng làm cho men gan gia tăng một cách đáng kể. Bệnh về đường mật cũng có liên quan mật thiết với gan, nhất là các bệnh do sỏi đường dẫn mật, giun chui ống mật, viêm đường mật.

Các nguyên nhân này thường làm cho đường dẫn mật phù nề hoặc tắc nghẽn dịch mật khó lưu thông tác động đến tế bào gan và vì vậy làm cho men gan gia tăng. Ngoài ra người ta cũng nhận thấy có một số nguyên nhân ngoài gan như các bệnh nhiễm khuẩn nặng (bệnh sởi, Rubella, nhiễm khuẩn huyết) hoặc một số thuốc cũng có thể làm gia tăng men gan. Đối với thuốc, có một số có tác động rất lớn đến gan, thậm chí gây độc cho gan, điển hình nhất là một số thuốc chống vi khuẩn lao (INH, rifamixin…), thuốc thuộc nhóm fluoquinolon (ciprofloxacin), acetaminophen (paracetamol, tydol, efferalgan…). Khi ngộ độc do thuốc cũng có thể làm men gan gia tăng.